Después de penetrar una célula, un virus convierte a su anfitrión en una fábrica de virus. Los ribosomas traducen el ARN viral en cadenas de poliproteínas que derivan en proteínas más pequeñas: enzimas proteasas que generan monstruos de mil cabezas, o lo que es lo mismo, proteínas independientes y funcionales. En 2003, durante la epidemia del SARS, los investigadores de Pfizer desarrollaron un fármaco para bloquear precisamente la proteasa principal del virus. Esta investigación fue retomada durante la pandemia del SARS-CoV2, trabajo que ha derivado en una de las nuevas esperanzas para cambiar el rumbo de la pandemia: un prometedor antiviral conocido como paxlovid que ha mostrado alrededor del 90% de efectividad en voluntarios en riesgo de hospitalización y muerte por COVID-19.
El doctor Rafael Ricardo Valdez Vázquez, Director Médico de América Latina para la Unidad de Productos Hospitalarios de Pfizer señala que en 2020 se recuperaron las cualidades del inhibidor intravenoso diseñado hace casi dos décadas porque se encontró que la proteasa también formaba parte importante del mecanismo de replicación del SARS-CoV-2. “Los científicos de Pfizer retoman este modo de acción y encuentran una nueva formulación a través del diseño inteligente de una molécula que vía oral se convierte en un inhibidor de proteasa (PF-1332) altamente específico para tratar al SARS-CoV-2”. Explica que se evaluaron sus perfiles de seguridad y eficacia de manera in vitro, en modelos experimentales y en voluntarios sanos. Los estudios preclínicos o de fase 1 demostraron que es un inhibidor muy potente en la replicación del virus.
El doctor Valdez apunta que la proteasa 13L es común a todos los coronavirus y además es muy conservada en variantes virales. “Se pudo demostrar que este inhibidor de proteasa funciona bien combinado con el retonavir, un antiviral que es utilizado para el tratamiento de otras infecciones virales, como el VIH, que ayuda a potenciar y estabilizar las concentraciones del P-1332 para que se mantenga por tiempo suficiente para disminuir la carga viral”. El tratamiento es administrado durante cinco días en una dosis de tres comprimidos cada 12 horas: dos del PF-1332 y uno de ritonavir.
Valdez señala que en julio de este año se empezó el estudio clínico en pacientes y el 5 de noviembre se recibió el resultado de la evaluación que realiza un comité de análisis y monitoreo de datos, un comité independiente que determinó que el fármaco estaba resultando útil e incluso emitió la recomendación de que ya no se siguieran reclutando más pacientes porque la efectividad que demostró fue muy alta. El análisis interino incluyó mil 219 pacientes, proporcionalmente algunos recibieron el tratamiento con el inhibidor de proteasa, comparado contra placebo.
El ensayo clínico controlado demostró que los pacientes que recibieron el inhibidor de proteasa disminuyeron el riesgo de hospitalización y muerte en 89% cuando el medicamento se tomó durante los primeros tres días de síntomas y 85% en el lapso de los primeros cinco días. El siguiente paso es el sometimiento del antiviral directo a las principales agencias reguladoras, la FDA, en EU, y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Se espera que esto ocurra antes de que finalice el año.
DOBLE OPORTUNIDAD
Pfizer no es la única compañía con noticias prometedoras sobre el tratamiento de COVID-19. El nuevo fármaco antiviral de Merck también ha tenido resultados positivos, aunque funciona de otra forma. El llamado molnupiravir actúa introduciendo mutaciones en el genoma viral durante la replicación del virus. Un metabolito del medicamento es recogido por una enzima viral llamada ARN polimerasa, dependiente del ARN, y se incorpora al genoma viral, lo que eventualmente causa tantos errores que imposibilita la supervivencia del virus. Hace mes y medio Merck y Ridgeback Biotherapeutics anunciaron que su antiviral redujo la hospitalización a la mitad en los voluntarios de su ensayo, que igualmente estaba integrado por adultos con factores de riesgo.
El 4 de noviembre, Reino Unido aprobó el fármaco de Merck, y se convirtió en el primer país en administrar en el “mundo real”, uno de estos nuevos prometedores productos. Los científicos en todo el mundo ven con buenos ojos estos adelantos, aunque todavía hay algunos detalles que tendrán que confirmarse con el uso de los productos más allá de los ensayos. Uno de estos asuntos es si estos medicamentos seguirán funcionando contra nuevas variantes, aunque ya los estudios han arrojado resultados positivos contra diversas variantes conocidas. Los resultados de Merck han demostrado eficacia contra Delta y otras variantes identificadas previamente. Los especialistas tienen confianza en que los nuevos antivirales puedan complementar la inmunidad de las vacunas en caso de que surja otra variante preocupante.
El acceso a los medicamentos es otra de las preocupaciones fundamentales. En este sentido, Merck se ha comprometido a proporcionar las licencias de propiedad intelectual necesarias para producir molnupiravir en países de ingresos medios y bajos; de hecho, ya se ha empezado a fabricar el medicamento en empresas de fármacos genéricos. Por su parte, Pfizer ha creado un programa de acceso al medicamento tomando en cuenta si se trata de países de bajos o de altos recursos económicos.
NUEVAS POSIBILIDADES
Los intentos por obtener un antiviral eficaz contra el COVID-19 no han sido pocos: actualmente se están desarrollando alrededor de 250 tratamientos antivirales contra el coronavirus por parte de distintas farmacéuticas en el mundo. El reto ha sido mayúsculo porque a diferencia de los antibióticos de amplio espectro, con los que se puede tratar una amplia gama de infecciones bacterianas, los medicamentos que actúan contra un virus rara vez funcionan para tratar otros. Se ha tratado a algunos pacientes con antivirales ya existentes contra COVID-19, como el caso del remdesivir, que se aplica de manera hospitalaria vía intravenosa, pero sin tasas de éxito tan altas y con altos costos. Por otra parte, se han probado otros antivirales. Incluso el ritonavir se combinó con lopinavir, sin resultados positivos. Es por esto que finalmente la llegada de estos fármacos que permitirían tratar a los pacientes fuera del hospital abre nuevas puertas.
Ahora que estos laboratorios han obtenido resultados positivos, quieren explorar todas las posibilidades de sus nuevos productos. Valdez explica que el plan de ensayos clínicos de Pfizer incluye otros estudios adicionales. El primero estaba dirigido a pacientes que ya habían desarrollado la enfermedad con síntomas de leves a moderados y que tenían confirmación a través de una prueba diagnóstica. Eran pacientes adultos no vacunados con alto riesgo de progresión a la gravedad por factores de alto riesgo frente al coronavirus como diabetes, hipertensión, obesidad y enfermedad pulmonar o cardiaca. En este grupo de pacientes se descubrió una eficacia óptima y ahora prueban su eficacia en otros dos grupos.
“En el mismo programa que se tiene para este inhibidor de proteasa, está corriendo actualmente otro estudio en el que se están incluyendo a pacientes de riesgo estándar o que no tienen factores de riesgo, incluye a pacientes vacunados y que pueden o no tener alguna otra comorbilidad”. Agrega que hay un tercer estudio que se prueba en contactos cercanos a una persona que ha resultado positiva por COVID-19 y está en alto riesgo de contraer la enfermedad. “Lo que se busca es probar la eficacia para prevenir el desarrollo de la enfermedad una vez que se decreta que la persona ha tenido contacto con una persona infectada, es decir se busca una profilaxis pos exposición. Estos estudios todavía no terminan, pero esperemos se concluyan antes de que termine el año. Estamos optimistas de completar las fases pertinentes de reclutamiento y que también podamos tener los análisis correspondientes en los próximos meses”. Apunta que cinco países latinoamericanos también forman parte del estudio: México, Perú, Argentina, Colombia y Brasil.
Tal como sucedió con las vacunas contra el COVID-19, después de la aprobación de las principales agencias internacionales, los medicamentos tendrían que pasar por el visto bueno de las agencias locales. Valdez señala que al inicio estos productos no serían vendidos al público en general, sino administrados de manera gubernamental. La esperanza es que los nuevos antivirales orales, incluso de la mano de otros ya existentes, puedan ayudar a limitar las cadenas de transmisión y con esto la trayectoria de la pandemia.